《辐射2：异尘余生》游戏发生在一代结束后七十年左右，你（玩家）是一代主角的孙子（或孙女），你的村庄（阿罗由）由于干旱而到了崩溃的边缘，你作为“获选者”被长老派出去寻找能拯救村庄的“伊甸园创造器”（GECK），故事由此展开。
在故事中，你要经过克拉马斯、丹恩、瑞丁、新里诺、地下掩体市、蜥蜴城、新加洲共和国等城市，最终找到一代的十三号避难所，取得伊甸园创造器，但此时，美国总统率领的“英克雷军”抓走了你的村人，要拿他们实验FEV病毒，并想通过播撒FEV杀死世界上所有受过核辐射的“变种人”为了拯救你的村人，你在三藩市找到能够到达英克雷总部的油轮，乘油轮到英克雷总部，暗杀美国总统，炸毁英克雷总部，救出了村人，而且拯救了世界。
该游戏的自由度极高，你可以在游戏世界中任意游荡，不受剧情的限制。本作含有海量支线任务和隐藏要素，堪称博大精深；另外，设计人员在这款游戏中加入了非常非常多对名著、名人的恶搞和COSPLAY，所以发掘这些内容也成为了玩家的一大乐趣；值得一提的是，游戏中人物的对白或自言自语相当搞笑，不时能看到惊人的言语出现在人物的头上。这一切显示出制作组惊人的创作才能，使得黑岛在玩家中获得了很高的评价。
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